Neuropsychiatry

Projects

Neuropsychiatric Diseases

Entwicklung eines Ethik- und Datenschutzkonzepts und der Bioprobenbank

Die 2015 auf Initiative des Direktors des Instituts für Prävention und Arbeitsmedizin (IPA), Prof. Dr. Thomas Brüning, mit Unterstützung des Dekans der medizinischen Fakultät der RUB, Prof. Dr. Albrecht Bufe, gegründete Arbeitsgruppe Biobank der medizinischen Fakultät hat eine universitätsweite Umfrage zum Bedarf einer zentralen oder dezentralen Biobank durchgeführt. Das Konzept einer zentralen Organisation und IT-Struktur mit dezentraler Lagerung der Biomaterialien findet insgesamt den meisten Zuspruch. Daher soll eine zentrale RUB EDV-Architektur mit dezentraler rechtegesteuerter Zugriffsmöglichkeit, einheitlichen SOP-Standards und bedarfsorientiert überwiegend dezentraler Lagerhaltung entwickelt werden. Ethik- und Datenschutzkonzepte werden für die existierenden Biobanken weiter überarbeitet und für zukünftige lokale Biobanken individuell neu entwickelt. Durch die Mitarbeit von PURE-Mitgliedern in dieser Arbeitsgruppe wird die enge Verzahnung sowie die Kommunikation PURE-spezifischer Anforderungen an die Arbeitsgruppe der medizinischen Fakultät gewährleistet.

Longitudinales Monitoring einer Parkinson-Patientenkohorte mit klinischer und molekulare Phänotypisierung

Die klinische Charakterisierung und Rekrutierung von Parkinson-Patienten ist im St. Josef-Hospital weiter ausgebaut worden. Im Rahmen des Verbundprojektes „ParkCHIP“ mit dem Medizinischen Proteom Center (MPC) der RUB, der St. Josef- und St. Elisabeth-Hospital gGmbH, Neurologische Universitätsklinik im St. Josef-Hospital Bochum (JOBO), und dem IPA wurde zur Entwicklung eines immunologisch orientierten Biomarker-Chips eine Querschnittsstudie bei Patienten mit Parkinson-Syndrom durchgeführt. Diese Infrastruktur zur klinischen Patientencharakterisierung und Kohortenaufbau für eine longitudinale Studie der Parkinson-Patienten wurde für PURE übernommen und weiter optimiert.
Darüber hinaus werden Aktivitäten durchgeführt, die auch die Rekrutierung neuer Patienten verbessern soll. Dies beinhaltet die enge Verzahnung mit der Infrastruktur des Klinischen Forschungszentrums für Neurodegeneration im St. Josef-Hospital (Leitung Prof. S. Muhlack) sowie einen regelmäßigen Austausch mit dem Neurologischen Fachärzte-Qualitätszirkel der Stadt Bochum und mit dem hausärztlichen Qualitätsnetz Bochum. Zudem wird der Standort St. Josef-Hospital Mitglied im überregionalen deutschen Parkinson-Netzwerk West-Nordwest und wird in 2017 als Gastgeber der Jahrestagung auftreten. Darüber hinaus werden Patientenveranstaltungen zur Information der Parkinson-Studien am St. Josef-Hospital Bochum und Publikationen in lokalen Gesundheitsmagazinen platziert. Kooperationsmöglichkeiten lokaler Netzwerke unter Einbeziehung von Parkinson-Schwerpunktpraxen wurden in einer wissenschaftlichen Übersichtsarbeit dargestellt (Tönges et al., 2017, FdNP, in press).
Der Untersuchungsablauf mit Patientenrekrutierung wurde weiter optimiert und standardisiert. Er beinhaltet eine Gruppe von Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom, eine Kontrollgruppe von Patienten mit anderen definierten Neurodegenerativen Erkrankungen (MSA, PSP, LBD und andere Demenzen wie die Alzheimer-Demenz, Ataxien, Huntington-Erkrankung, ALS) sowie eine altersgematchte Gruppe ohne neurodegenerative Erkrankungen, für die allesamt Diagnosekriterien basierend auf internationalen Leitlinien operationalisiert wurden.
Zur Vorbereitung der Parkinson Longitudinal-Studie als Follow-up-Studie der vorangegangenen ParkChip Querschnitts-Studie wurden deren Teilnehmer auf Aktenlage gesichtet und 100 Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom identifiziert, die verlaufsuntersucht werden sollen. Die klinischen Bewertungsskalen wurden umfassend überarbeitet, so dass sie den aktuellen Stand der motorischen und nicht-motorischen Parkinson Diagnostik entsprechend und zugleich eine Vergleichbarkeit mit den Originaldaten zulassen. Die Protokolle zur Gewinnung von Bioproben (Blut, Serum, Tränenflüssigkeit, Speichel, Urin und in ausgewählten Fällen Liquor) sind erstellt. Die Lagerung soll zukünftig nach dem Biobank-Konzept der RUB erfolgen. Die Bioproben-Analysen werden auf Proteom-Ebene in Kooperation mit dem MPC und auf biophysikalischer Ebene mit der Biospektroskopie durchgeführt werden. Im letzteren Fall werden zur Methodenetablierung bereits Liquorproben einer Kohorte von Patienten mit typischen und atypischen Parkinson-Erkrankungen mittels ATR-Sensor auf Aggregatveränderungen des Proteins alpha-Synuclein untersucht.

Translationale Parkinson-Modelle

Die der Parkinson-Erkrankung zugrundeliegende Degeneration primärer neuronaler Zellen kann in Zellkultur-basierten Systemen oder auch in Tiermodellen simuliert werden und wichtige Informationen über die Ätiopathogenese und Therapierbarkeit der Erkrankung erbringen. Experimentelle Biomarker können in diesen Modellen untersucht und darüber hinaus auch artifiziell in den Systemen exprimiert werden, um ihren Einfluss auf das physiologische dopaminerge System zu analysieren. In Tiermodellen werden derzeit translationale Therapieansätze für die Parkinson-Erkrankung untersucht.



Die Abbildung zeigt beispielhaft eine primäre neuronale Zellkultur mit immunozytochemischer Färbung mit anti-MAP2.

Mehrdimensionaler Zugang zur progredienten MS

Zur Weiterführung unserer Vor-Entwicklungen von krankheitsdiskriminierenden Biomarkern für verschiedene Verläufe der MS (Haghikia et al., Neurology 2013) wurde eine Liquor-Probenbank etabliert, die über 6500 Liquorproben umfasst (vorwiegend MS mit unterschiedlichen Krankheitsverläufen und unter verschiedenen Immuntherapien, sowie Kontrollen im Sinne von other neurologic disorders oder OND). Die Mehrheit dieser Patienten werden in unserer neuroimmunologischen Ambulanz und auf stationärer Ebene longitudinal beobachtet, so dass uns ausgiebige klinische und paraklinische Daten, wie u. a. MRT und evozierte Potentiale im Verlauf vorliegen. Diese Daten werden im Verlauf des Projektes zur Identifizierung von Surrogatmarkern behilflich sein, um weitere mögliche Korrelate, wie z. B. Therapie-Ansprache bzw. –Nebenwirkungen mit Proteinen im Liquor zu etablieren.

Mittels Proteom-Screening werden Liquorproben von MS-Patienten mit klinisch klar abgrenzbaren Verlaufsformen, d. h. primär schubförmig (o. relapsing remitting, RRMS mit schwach ausgeprägter neurodegenerativer Komponente) sowie primär und sekundär chronisch progredienter MS (o. primary/secondary progressive MS; PPMS/SPMS mit ausgeprägter neurodegenerativer Komponente) in Kooperation mit dem Medizinischen Proteom Center (MPC, Prof. Marcus, Dr. May) auf mögliche gemeinsame Veränderungen untersucht. In einer zweiten Phase werden Hypothesen-gerichtet mögliche Marker in deutlich größeren Kohorten validiert.

In einem weiteren Projekt werden Liquor-Proteinen als Degenerationsmarker bei MS validiert. Extensive Vorarbeiten, u. a. von internationalen Konsortien haben jüngst versucht, mittels Screeningverfahren mögliche Marker im Liquor und Serum zu identifizieren, die objektivierbar das Ausmaß der Neurodegeneration im Verlauf der MS quantifizieren lassen. Hierzu gehört das Neurofilament (heavy and light chain; NfL und NfH), zu dem es die meisten Vorarbeiten gibt, jedoch mit relativ kleinen Fallzahlen. Eine jüngere Studie mit Beteiligten aus 15 Ländern, die den Liquor von über 800 MS Patienten untersuchte, konnte Chitinase 3-like 1 (CH3L1) als möglichen Marker für den Übergang von der Frühform der MS, des sog. klinischen isolierten Syndroms zur klinisch definitiven MS idenzifizieren (Canto et al., Brain 2015). CH3L1 ist ein 40kDa großes Glykoprotein, welches aufgrund seiner drei N-terminalen Aminosäuren Tyrosin (Y), Lysin (K) und Leucin (L) auch als YKL-40 bezeichnet wird. Es ist ein Bindungspartner für Heparin, Chitin und Kollagen und gehört zu den Chitinase-ähnlichen Proteinen der Säugetiere. Es kann an Chitin Polymere binden, besitzt jedoch keine Chitinase-Aktivität (di Rosa et al., 2015). CH3L1 wurde in den letzten Jahren in Zusammenhang mit verschiedensten Krankheiten gebracht, aber vor allem immunologischen Erkrankungen, wie z. B. wie Asthma (Chupp et al., 2007) oder rheumatoider Arthritis (Johansen et al., 1999; (Coffman 2008).
Die Ergebnisse werden derzeit auf klinische und paraklinische Parameter untersucht, u. a., Korrelate in der Bildgebung (MRT des Schädels und der spinalen Achse). In der ersten Phase der Auswertungen konnten wir bereits eine Korrelation zwischen der Konzentration des CH3L1 im Liquor und der Atrophie im zervikalen Rückenmark – als zuverlässiger Marker des axonalen Schadens und der motorischen Behinderung - aufzeigen. Darüber hinaus zeigt sich eine Abhängigkeit der CH3L1-Liquorkonzentration von der Verlaufsform der MS, was sich auch in der Atrophierate spiegelt, die mittels MRT der HWS quantifiziert werden konnte (Manuskript in Vorbereitung).


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